Игрок попеременно действует за Питера Паркера и Майлза Моралеса, и у каждого свой набор способностей и стиль боя. В сюжете появляются Крейвен-охотник и Веном, а Нью-Йорк становится подробнее и интерактивнее: открытый мир прибавил деталей и возможностей для взаимодействия.