Исаак Кларк выходит из комы на космической станции «Сплоул» — спустя три года после событий на «Ишимуре», но спокойствие длится недолго: вскоре станцию захлёстывает новая вспышка некроморфов. На сей раз герою противостоят более развитые формы инопланетных зомби-гибридов, так что обжитые коридоры «Сплоула» быстро превращаются в очередную зону выживания.